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Anemie Aplastiche Acquisite (escluso: Forme Midollari Aplastiche Transitorie)

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COS’È
L'anemia aplastica è una malattia rara e grave, caratterizzata dalla incapacità del midollo osseo a produrre un numero sufficiente di cellule del sangue. In presenza di aplasia midollare si osserva una riduzione simultanea di globuli rossi, di globuli bianchi e di piastrine.
Va specificato che non è una malattia oncologica, ma è una malattia del midollo osseo e delle cellule del sangue caratterizzata dalla mancanza di produzione di cellule da parte del midollo. Nella definizione di questa patologia il termine “aplasia” indica infatti l’incapacità del midollo – l’organo deputato a produrre globuli rossi, globuli bianchi e piastrine da rilasciare nel circolo sanguigno – a produrre adeguatamente le cellule del sangue. La maggior parte dei pazienti sviluppa una “pancitopenia” ovvero tutte e tre le serie (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine) sono diminuiti ed il midollo è “vuoto”: l’anemia aplastica è quindi una sindrome da insufficienza midollare.

COME SI RICONOSCE
L’anemia aplastica dovrebbe essere sospettata in pazienti che presentano pancitopenia (depressione delle conte di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e midollo osseo ipocellulato (ovvero vuoto).
I sintomi tipici includono affaticamento e facilità alla formazione di ecchimosi o sanguinamento; possono essere presenti infezioni, ma generalmente non vi è una storia di malattia di lunga data. La malattia può presentarsi improvvisamente oppure progredire lentamente nel corso di settimane o mesi. Esiste una distribuzione ben nota rispetto all’età di insorgenza con un picco nella metà della tarda infanzia e un altro negli anziani: può svilupparsi a qualsiasi età, ma è più comune in adolescenti e giovani adulti (20-25 anni) e nelle persone sopra i 50 anni.
Colpisce in egual misura uomini e donne. L'incidenza annuale stimata di anemia aplastica è di circa 2 casi per milione in Europa e Nord America, con un'incidenza 2-3 volte maggiore in Asia orientale.
La malattia si distingue in due forme: acquisita e presente alla nascita (congenita).
Le forme congenite (20%) rappresentano, di solito, la fase terminale dell'evoluzione di una malattia genetica (ad esempio, l'anemia di Fanconi o la discheratosi congenita).

La malattia in forma acquisita è la più frequente e si stima essere pari all'80% delle aplasie midollari.
La forma acquisita può essere distinta in base all'origine della malattia in:
  • aplasia midollare idiopatica (quando le cause sono ignote, 80% dei casi)
  • aplasia midollare secondaria (quando le cause sono note, 20%)

Nel ~ 10% dei pazienti, una storia di epatite non virale può precedere l'insorgenza di anemia aplastica; è stata anche segnalata un'associazione non comune con fascite eosinofila. Con rare eccezioni, come il cloramfenicolo, gli antiepilettici e il legame emergente con le immunoterapie, può essere difficile stabilire una relazione causale con farmaci o tossine.

CAUSE
Le tre principati cause che determinano un “midollo vuoto” sono:

  • danno diretto del midollo: farmaci, come chemioterapici, e radiazioni possono causare un abbassamento delle conte transitorio, dose dipendente, che va incontro a recupero spontaneo; alcune molecole invece per esposizione a molecole tossiche (come il benzene) possono sviluppare un’insufficienza midollare precoce.
  • sindromi costituzionali: l’insufficienza midollare deriva da mutazioni – generalmente ereditarie – del DNA della cellula germinale; fanno parte di questo gruppo l’anemia di Fanconi, la discheratosi congenita, o la malattia di GATA2, ecc. Le sindromi costituzionali si presentano classicamente durante l’infanzia, possono associarsi ad anomalie fisiche.
  • anemia aplastica immunomediata (quasi tutti i casi di anemia aplastica sporadica, specialmente se grave e acuta, sembrano essere di tipo immunomediato) ovvero vi è un alterata risposta del sistema immunitario che porta ad un danno del midollo e quindi alla pancitopenia.

I fattori che possono danneggiare temporaneamente, o permanentemente, il midollo osseo e compromettere la produzione di cellule del sangue comprendono: radioterapia e chemioterapia, sostanze chimiche tossiche, farmaci, malattie autoimmuni, infezioni virali, gravidanza, fattori sconosciuti.

DIAGNOSI
La diagnosi si basa sull'esclusione di altri disturbi che possono causare pancitopenia.
Per fare diagnosi si effettuano:

  • indagini su sangue periferico – prelievo
  • indagini su sangue midollare
  • biopsia osteomidollare

La diagnosi di anemia aplastica viene confermata secondo i “criteri di Camitta”:

  • cellularità della biopsia del midollo osseo <25%
  • 2 su 3 dei seguenti criteri:
    o emoglobina <10 g /dL,
    o reticolociti <50 × 109 / L
    o <1%; o piastrine <50 × 109 / L
  • leucociti neutrofili (ANC) <1,5 × 109 / L

TERAPIA
Nel trattamento dell’anemia aplastica vanno distinti due livelli: la terapia di supporto (finalizzata non a curare la malattia ma a gestire i sintomi ed evitare le complicanze) ed il trattamento con finalità curativo.

Trattamenti con finalità curativa:

  • Trapianto di midollo osseo. Il trapianto di cellule staminali è il trattamento che consente di sostituire un midollo osseo malato con un altro sano ottenuto da un donatore, allo scopo di ristabilire la normale produzione di cellule del sangue. Questa è l’opzione di scelta per i pazienti giovani che abbiano un donatore famigliare HLA (molecole che determinano la compatibilità tra donatore e ricevente) identico e possano quindi accedere in tempi brevi all’opzione trapiantologica. Il trapianto è limitato dalle sue complicanze come il rigetto del trapianto e dalla malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD), oltre che dalla disponibilità di donatori idonei. Laddove non vi sia un fratello/sorella HLA compatibile disponibile, allora viene avviata la ricerca di un donatore nel registro IBMDR. La giovane età è un fattore favorevole per il trapianto non correlato HLA compatibile. Ulteriori possibilità – da considerare in assenza di risposta alla sola terapia farmacologica (vedi oltre) ed alla non disponibilità di donatori famigliari o da registro con compatibilità piena – sono il trapianto di unità cordonale o da donatore famigliare con compatibilità del 50%
  • Immunosoppressione. Essendo l’anemia aplastica una patologia con alla base un meccanismo immunomediato, l’utilizzo di strategie di immunosoppressione (farmaci che sopprimano / inibiscano / eliminino il sistema immunitario del paziente inducendo una riorganizzazione dello stesso) ha dato risultati soddisfacenti. Per le persone che non possono sottoporsi a un trapianto di midollo osseo e per coloro che hanno un'aplasia midollare causata da una malattia autoimmune, la terapia prevede l'impiego di farmaci in grado di sopprimere il sistema immunitario, i cosiddetti farmaci immunosoppressori, come ad esempio la ciclosporina e la globulina antitimocita. Questi medicinali bloccano l'attività delle cellule immunitarie che stanno distruggendo il midollo osseo e fanno sì che riprenda a generare nuove cellule del sangue. La terapia immunosoppressiva è meno ardua del trapianto ed è disponibile per tutti i pazienti, ma, non sostituendo il midollo o il sistema immunitario interessati, possono verificarsi recidive tardive della malattia. La combinazione di ATG+Ciclosporina è oggi uno standard riconosciuto nella terapia immunosoppressiva della anemia aplastica. Un altro fattore di crescita - eltrombopag, un mimetico sintetico della trombopoietina - si è rivelato utile nell’anemia aplastica refrattaria.

FOLLOW-UP
Una volta completato il percorso di trattamento il paziente entra nel programma di follow-up (monitoraggio post terapia). Il paziente che ha ricevuto un trapianto da donatore seguirà lo specifico programma di follow-up del post trapianto. Questo è un paziente potenzialmente guarito.

PREVENZIONE
In genere, non è possibile alcuna prevenzione per la maggior parte dei casi di aplasia midollare acquisita poiché non è nota la causa che la scatena. Tuttavia, una piccola percentuale di casi si sviluppa in seguito all'esposizione ad agenti chimici. Quindi, evitare l'esposizione a insetticidi, erbicidi, solventi organici, solventi per vernici e altre sostanze chimiche tossiche può abbassare il rischio di ammalarsi.

COSA FACCIAMO ALL'OSPEDALE SAN RAFFAELE
Quanto sopra riportato (dalla diagnosi al trattamento immunosoppressivo, al trattamento trapiantologico, al follow-up a breve e lungo termine) è offerto come parte integrante e strutturata dell’attività dell’Ematologia e Unità di Trapianto – UOE-TMO dello Stem Cell Programme, certificato JACIE. Siamo presidio per Anemia Aplastica Acquisita nella rete delle Malattie Rare. Siamo attivi in EBMT (Gruppo Europeo di Trapianto di Midollo Osseo) nel Aplastic Anemia Working-Party. Collaboriamo attivamente con i centri nazionali ed internazionali che come noi si occupano di Anemia Aplastica Acquisita.

Referenze

  • Istituto Superiore di Sanità • Young NS. Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2018; 379 (17): 1643 – 1656. doi: 10.1056 / NEJMra 1413485
  • Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia. Blood. 2017; 129 (11): 1428 – 1436. doi:10.1182/blood-2016-08-693481
  • Peslak SA, Olson T, Babushok DV. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia. Curr Treat Options Oncol. 2017; 18 (12): 70. Published 2017 Nov 16. doi:10.1007/s11864-017-0511-z
     

MEDICI REFERENTI per questa malattia

presso Ospedale San Raffaele

Ospedale San Raffaele - Milano, via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia - Tel. 02 26 431
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