COSA SONO
Si tratta di un gruppo di malattie ereditarie che colpiscono il sistema nervoso e in
particolare sono caratterizzate dall’accumulo di sostanze che non vengono
correttamente smaltite a carico della mielina che riveste le cellule nervose e
che va quindi progressivamente incontro a distruzione. L’età di insorgenza dei
sintomi e il decorso clinico è estremamente variabile, con forme gravi a
insorgenza precoce e rapida progressione, e altre più lievi e più lentamente
evolutive. I sintomi più frequenti sono una progressiva perdita delle capacità
motorie e un deterioramento cognitivo. Nelle forme più gravi i soggetti
colpiti perdono la capacità di comunicare, non sono più in grado di vedere e
sentire, hanno difficoltà a deglutire e possono presentare crisi epilettiche.
Tra le leucodistrofie
le più frequenti sono:
- L’Adrenoleucodistrofia: oltre
il sistema nervoso colpisce le ghiandole surrenali (con conseguente carenza di alcuni ormoni). Ne esistono tre forme: la forma cerebrale che si presenta durante l’infanzia e i bambini affetti mostrano inizialmente disturbi comportamentali e dell’apprendimento, difficoltà nella lettura, nella scrittura
e nella comprensione dei discorsi orali, insorgono poi disturbi della vista, dell’udito e del movimento. L’adrenomieloneuropatia si manifesta tra i 20 e i
30 anni ed è caratterizzata principalmente da rigidità e debolezza delle gambe.
La terza forma prende il nome di morbo di Addison e si presenta con insufficienza surrenalica senza coinvolgimento neurologico; può comparire nell’infanzia o in età adulta. La variabilità clinica della malattia è molto elevata, anche all’interno della stessa famiglia. Il gene alterato si trova sul cromosoma X, si chiama ABCD1 e il suo malfunzionamento determina l’accumulo di
acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA)
- La leucodistrofia metacromatica: a
seconda dell’età di insorgenza e della gravità dei sintomi si distinguono
quattro principali forme cliniche: tardo-infantile (insorgenza tra i 6 mesi e i
2 anni); giovanile precoce (insorgenza tra i 4 e i 6 anni); giovanile tardiva
(insorgenza tra i 6 e i 12 anni); adulta (insorgenza dopo i 12 anni). La forma infantile
tardiva esordisce con difficoltà nel camminare, perdita delle capacità motorie
acquisite mentre le forme giovanili si presentano inizialmente con disturbi
comportamentali, deficit cognitivi ma entrambe le forme comportano un rapido deterioramento
delle funzioni motorie e neurocognitive. Le forme a esordio tardivo hanno
invece un’evoluzione più lenta e sono caratterizzate principalmente disturbi
psichiatrici e deterioramento delle funzioni cognitive. La malattia è dovuta
alla carenza dell’enzima Arilsulfatasi A che determina l’accumulo di sulfatidi.
In alcuni pazienti il deficit non riguarda l’arisulfatasi A ma un’altra
proteina coinvolta nel metabolismo dei sulfatidi (Saposina B).
- La malattia di Krabbe o
leucodistrofia a cellule globoidi: ne esistono due forme quella più comune
insorge già entro i 3-6 mesi di età. Inizialmente i bambini colpiti mostrano
irritabilità, ipersensibilità ai suoni, rigidità e successivamente perdono le
abilità motorie acquisite fino a quel momento, la capacità di vedere e sentire.
La forma a insorgenza tardiva compare invece durante l’infanzia, l’adolescenza
o addirittura l’età adulta e i sintomi consistono in disturbi motori,
deterioramento visivo e cognitivo di grado variabile. Questa forma di
leucodistrofia è dovuta alla carenza dell’enzima galattocerebrosidasi che
determina l’accumulo di un metabolita citotossico detto psicosina.
COME SI RICONOSCONO
Le leucodistrofie
possono essere trasmesse con meccanismo autosomico recessivo
(leucodistrofia metacromatica e leucodistrofia a cellule globoidi - entrambi i
genitori devono essere portatori non affetti del gene malattia perché il 25%
dei figli sia malato), o con modalità legata all’X (adrenoleucodistrofia - in
genere solo i maschi presentano i sintomi, mentre le femmine risultano essere
portatrici sane o presentano sintomi modesti in età avanzata). La diagnosi si basa
sull’osservazione clinica e viene in genere sostenuta da esami strumentali
(risonanza magnetica dell’encefalo, elettromiografia) e di laboratorio
(misurazione dell’attività degli enzimi coinvolti o ricerca delle sostanze
tossiche che si accumulano). Sono disponibili analisi genetiche che permettono
di confermare la diagnosi e possono essere utilizzate per la diagnosi
prenatale.
COME SI CURANO
Per alcune forme di
leucodistrofia sono oggi disponibili approcci terapeutici basati sul trapianto
di cellule staminali ematopoietiche che hanno dimostrato
di essere efficaci se effettuati nelle fasi molto precoci della malattia o
ancor meglio in fase presintomatica.
In particolare:
- La forma cerebrale infantile
dell’adrenoleucodistrofia può essere trattata con beneficio mediante trapianto
di midollo da donatore sano, a patto che il trapianto sia eseguito molto
precocemente (QI>70). È in corso uno studio clinico di fase I/II di terapia
genica con cellule staminali ematopoietiche, che ha evidenziato un’efficacia
paragonabile a quella del trapianto da donatore sano. Inoltre l’insufficienza
surrenalica viene trattata con terapia di sostituzione di ormoni
corticosteroidi.
- Per quanto riguarda la leucodistrofia metacromatica
in alcuni casi selezionati viene proposto il trapianto di midollo osseo o di
cellule staminali da cordone ombelicale, che può stabilizzare le funzioni
neurocognitive. Nel marzo del 2010 ha preso il via presso il nostro istituto
la sperimentazione della terapia genica su pazienti affetti dalla forma tardo
infantile ancora asintomatici o dalla forma giovanile precoce in fase asintomatica
o paucisintomatica. La procedura terapeutica consiste nel prelievo dal midollo
osseo dei pazienti delle cellule staminali ematopoietiche (deputate cioè a
produrre le cellule del sangue) e la loro correzione in laboratorio tramite un
vettore virale contenente la versione normale del gene ARSA. Così corrette,
queste cellule staminali vengono restituite al paziente, in modo che possano
attraverso il sangue “colonizzare” il sistema nervoso e distribuire l’enzima
ARSA alle cellule nervose circostanti, che ne sono prive.
- I bambini con malattia di Krabbe a
insorgenza precoce sono candidati per il trapianto di midollo osseo o di
cellule staminali da cordone ombelicale da donatore, che può rallentare o
arrestare la progressione della malattia, purché effettuato in tempo ovvero
entro i primi mesi di vita del bambino.
In molti casi però non esiste ancora
una terapia risolutiva specifica. Si possono migliorare le condizioni di vita
dei pazienti con interventi mirati rispetto ai sintomi (terapia antiepilettica,
fisioterapia, terapia del linguaggio, gestione delle complicanze respiratorie e
della difficoltà di alimentazione) ed è molto importante il sostegno
psicologico per le persone colpite e le loro famiglie.
MEDICI REFERENTI per questa malattia
presso Ospedale San Raffaele
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