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Leucodistrofie

COSA SONO
Si tratta di un gruppo di malattie ereditarie che colpiscono il sistema nervoso e in particolare sono caratterizzate dall’accumulo di sostanze che non vengono correttamente smaltite a carico della mielina che riveste le cellule nervose e che va quindi progressivamente incontro a distruzione. L’età di insorgenza dei sintomi e il decorso clinico è estremamente variabile, con forme gravi a insorgenza precoce e rapida progressione, e altre più lievi e più lentamente evolutive. I sintomi più frequenti sono una progressiva perdita delle capacità motorie e un deterioramento cognitivo. Nelle forme più gravi i soggetti colpiti perdono la capacità di comunicare, non sono più in grado di vedere e sentire, hanno difficoltà a deglutire e possono presentare crisi epilettiche.

Tra le leucodistrofie le più frequenti sono:

  • L’Adrenoleucodistrofia: oltre il sistema nervoso colpisce le ghiandole surrenali (con conseguente carenza di alcuni ormoni). Ne esistono tre forme: la forma cerebrale che si presenta durante l’infanzia e i bambini affetti mostrano inizialmente disturbi comportamentali e dell’apprendimento, difficoltà nella lettura, nella scrittura e nella comprensione dei discorsi orali, insorgono poi disturbi della vista, dell’udito e del movimento. L’adrenomieloneuropatia si manifesta tra i 20 e i 30 anni ed è caratterizzata principalmente da rigidità e debolezza delle gambe. La terza forma prende il nome di morbo di Addison e si presenta con insufficienza surrenalica senza coinvolgimento neurologico; può comparire nell’infanzia o in età adulta. La variabilità clinica della malattia è molto elevata, anche all’interno della stessa famiglia. Il gene alterato si trova sul cromosoma X, si chiama ABCD1 e il suo malfunzionamento determina l’accumulo di acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA)
  • La leucodistrofia metacromatica: a seconda dell’età di insorgenza e della gravità dei sintomi si distinguono quattro principali forme cliniche: tardo-infantile (insorgenza tra i 6 mesi e i 2 anni); giovanile precoce (insorgenza tra i 4 e i 6 anni); giovanile tardiva (insorgenza tra i 6 e i 12 anni); adulta (insorgenza dopo i 12 anni). La forma infantile tardiva esordisce con difficoltà nel camminare, perdita delle capacità motorie acquisite mentre le forme giovanili si presentano inizialmente con disturbi comportamentali, deficit cognitivi ma entrambe le forme comportano un rapido deterioramento delle funzioni motorie e neurocognitive. Le forme a esordio tardivo hanno invece un’evoluzione più lenta e sono caratterizzate principalmente disturbi psichiatrici e deterioramento delle funzioni cognitive. La malattia è dovuta alla carenza dell’enzima Arilsulfatasi A che determina l’accumulo di sulfatidi. In alcuni pazienti il deficit non riguarda l’arisulfatasi A ma un’altra proteina coinvolta nel metabolismo dei sulfatidi (Saposina B).
  • La malattia di Krabbe o leucodistrofia a cellule globoidi: ne esistono due forme quella più comune insorge già entro i 3-6 mesi di età. Inizialmente i bambini colpiti mostrano irritabilità, ipersensibilità ai suoni, rigidità e successivamente perdono le abilità motorie acquisite fino a quel momento, la capacità di vedere e sentire. La forma a insorgenza tardiva compare invece durante l’infanzia, l’adolescenza o addirittura l’età adulta e i sintomi consistono in disturbi motori, deterioramento visivo e cognitivo di grado variabile. Questa forma di leucodistrofia è dovuta alla carenza dell’enzima galattocerebrosidasi che determina l’accumulo di un metabolita citotossico detto psicosina.

COME SI RICONOSCONO
Le leucodistrofie possono essere trasmesse con meccanismo autosomico recessivo (leucodistrofia metacromatica e leucodistrofia a cellule globoidi - entrambi i genitori devono essere portatori non affetti del gene malattia perché il 25% dei figli sia malato), o con modalità legata all’X (adrenoleucodistrofia - in genere solo i maschi presentano i sintomi, mentre le femmine risultano essere portatrici sane o presentano sintomi modesti in età avanzata). La diagnosi si basa sull’osservazione clinica e viene in genere sostenuta da esami strumentali (risonanza magnetica dell’encefalo, elettromiografia) e di laboratorio (misurazione dell’attività degli enzimi coinvolti o ricerca delle sostanze tossiche che si accumulano). Sono disponibili analisi genetiche che permettono di confermare la diagnosi e possono essere utilizzate per la diagnosi prenatale. 


COME SI CURANO
Per alcune forme di leucodistrofia sono oggi disponibili approcci terapeutici basati sul trapianto di cellule staminali ematopoietiche che hanno dimostrato di essere efficaci se effettuati nelle fasi molto precoci della malattia o ancor meglio in fase presintomatica.

In particolare:

  • La forma cerebrale infantile dell’adrenoleucodistrofia può essere trattata con beneficio mediante trapianto di midollo da donatore sano, a patto che il trapianto sia eseguito molto precocemente (QI>70). È in corso uno studio clinico di fase I/II di terapia genica con cellule staminali ematopoietiche, che ha evidenziato un’efficacia paragonabile a quella del trapianto da donatore sano. Inoltre l’insufficienza surrenalica viene trattata con terapia di sostituzione di ormoni corticosteroidi.
  • Per quanto riguarda la leucodistrofia metacromatica in alcuni casi selezionati viene proposto il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da cordone ombelicale, che può stabilizzare le funzioni neurocognitive. Nel marzo del 2010 ha preso il via presso il nostro istituto la sperimentazione della terapia genica su pazienti affetti dalla forma tardo infantile ancora asintomatici o dalla forma giovanile precoce in fase asintomatica o paucisintomatica. La procedura terapeutica consiste nel prelievo dal midollo osseo dei pazienti delle cellule staminali ematopoietiche (deputate cioè a produrre le cellule del sangue) e la loro correzione in laboratorio tramite un vettore virale contenente la versione normale del gene ARSA. Così corrette, queste cellule staminali vengono restituite al paziente, in modo che possano attraverso il sangue “colonizzare” il sistema nervoso e distribuire l’enzima ARSA alle cellule nervose circostanti, che ne sono prive. 
  • I bambini con malattia di Krabbe a insorgenza precoce sono candidati per il trapianto di midollo osseo o di cellule staminali da cordone ombelicale da donatore, che può rallentare o arrestare la progressione della malattia, purché effettuato in tempo ovvero entro i primi mesi di vita del bambino.

In molti casi però non esiste ancora una terapia risolutiva specifica. Si possono migliorare le condizioni di vita dei pazienti con interventi mirati rispetto ai sintomi (terapia antiepilettica, fisioterapia, terapia del linguaggio, gestione delle complicanze respiratorie e della difficoltà di alimentazione) ed è molto importante il sostegno psicologico per le persone colpite e le loro famiglie.



MEDICI REFERENTI per questa malattia

presso Ospedale San Raffaele

Ospedale San Raffaele - Milano, via Olgettina 60, 20132 Milano, Italia - Tel. 02 26 431
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