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Mucolipidosi

COS’E’
E’ un gruppo di malattie metaboliche geneticamente determinate, dovute a deficit enzimatici che causano accumulo di mucopolisaccaridi (glicosaminoglicani) in vari organi e tessuti. I mucopolisaccaridi sono lunghe proteine con prevalentemente funzioni di sostegno e protezione della maggior parte dei tessuti. Vi sono circa sette forme che si distinguono per l’età di insorgenza, per i tessuti prevalentemente colpiti. La prevalenza di queste malattie è di circa 1 su 100.000-250.000. La trasmissione autosomica recessiva implica che gli affetti nascano da due genitori portatori sani con una probabilità del 25% ad ogni concepimento ed indipendentemente dal sesso del nascituro. Tutte le forme sono caratterizzate da eterogeneità allelica: le mutazioni presenti variano cioè da famiglia a famiglia (decine di mutazioni sono già state classificate per ogni tipo di MPS). Ne consegue che l'analisi genetica prenatale precoce nelle coppie a rischio sia subordinata alla ricerca e al riconoscimento delle mutazioni nel primo figlio affetto; in alternativa può essere eseguito il dosaggio dell'attività enzimatica su liquido amniotico. Il dosaggio dell'attività enzimatica può essere utile anche per l'individuazione dei soggetti eterozigoti (portatori sani) all'interno della famiglia. Per tutti i parenti consanguinei di un soggetto affetto (zii, cugini, ecc) è indicata la consulenza genetica prima di concepire (consulenza genetica pre-concezionale) o precocemente in corso di gravidanza (consulenza genetica prenatale).

COME SI RICONOSCE
I vari tipi di mucopolisaccaridosi sono dovuti a deficit enzimatici diversi il cui risultato finale è l'accumulo tissutale di mucopolisaccaridi (eparan, dermatan e condroitin solfato), che solitamente risultano aumentati nelle urine. Di seguito una breve schematizzazione dei vari tipi di mucopolisaccaridosi (MPS):
  • MPS tipo 1: la forma infantile (sindrome di Hurler o MPS tipo 1H) è la più grave, è caratterizzata da grave ritardo psicomotorio, deformità scheletriche causate dalla disostosi multipla e coinvolgimento multiorgano. Il viso presenta tratti dismorfici e tipica è l'opacizzazione corneale che può dare deficit visivi di grado diverso. Solitamente il decesso subentra entro la prima decade di vita per insufficienza cardiorespiratoria. La forma adulta (o sindrome di Scheie o MPS tipo 1S o MPS tipo 5) non è invece caratterizzata da ritardo mentale. L'altezza è normale e la clinica è caratterizzata da rigidità articolare, opacità corneale, sindrome del tunnel carpale e lievi alterazioni scheletriche. Il quadro intermedio è rappresentato dalla sindrome di Hurler-Scheie o MPS tipo 1H/S), in cui l'intelligenza può essere normale o lievemente ridotta.
  • MPS tipo 2 (o sindrome di Hunter): non presenta coinvolgimento corneale. La forma più grave (tipo 2A) è caratterizzata da ritardo mentale e decesso entro la seconda decade, mentre nella forma più lieve (tipo 2B) è possibile il raggiungimento dell'età adulta, con ritardo mentale lieve o assente. In generale sono caratteristici: nanismo con disostosi, tratti grossolani del volto, patologia cardiovascolare ed epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e milza).
  • MPS tipo 3 (o malattia di Sanfilippo): se ne riconoscono 4 tipi (A,B,C e D, dovuti a mutazioni in geni diversi). È caratteristico il ritardo mentale grave e progressivo associato a perdita delle capacità motorie intorno ai 10 anni e alla successiva comparsa di convulsioni. I tratti dismorfici sono solitamente lievi, il che può rendere difficile la diagnosi, solitamente supportata dal riscontro di livelli urinari aumentati di eparan solfato. Il decesso subentra di solito entro la seconda decade, anche se nelle forme B e D la sopravvivenza può arrivare fino a 30/40 anni.
  • MPS tipo 4 (o sindrome di Morquio): sono tipici: nanismo da accorciamento del tronco (con altezza finale fra 100 e 150 cm), displasia scheletrica multipla, anomalie dentali, opacità della cornea, ipoacusia, valvulopatia cardiaca, ernie ed epatosplenomegalia, ma l'intelligenza è normale (tranne che in rari casi con ritardo mentale caratterizzati dal riscontro di normali livelli di escrezione urinaria di cheratan-sulfato). È possibile la dislocazione dell'articolazione atlanto-assiale che può dare mielopatia ed è dovuta a ipoplasia del processo odontoideo della seconda vertebra cervicale. La clinica è comunque variabile: alcuni autori distinguono, infatti, una forma severa, una intermedia e una lieve.
  • MPS tipo 6 (o sindrome di Maroteaux-Lamy): l'intelligenza è normale e la clinica è caratterizzata da bassa statura, epatosplenomegalia, disostosi multipla, opacità corneale, ipoacusia, cardiopatia e dismorfismi faciali. L'escrezione urinaria di condroitin solfato è aumentata.
  • MPS tipo 7 (o malattia di Sly): è molto rara. Spesso causa morte in utero, mentre nella forma infantile è caratterizzata da bassa statura, ritardo mentale e altre anomalie. La forma lieve viene diagnosticata nell'adolescente o nell'adulto per la comparsa di cifosi toracica. In tutte le MPS è frequente e importante il coinvolgimento respiratorio, dovuto sostanzialmente all'accumulo dei mucopolisaccaridi nei tessuti e caratterizzato da: ispessimento e ipertrofia dell'orofaringe con macroglossia, voce roca da ispessimento delle corde vocali, restringimento tracheale, tracheobroncomalacia, riduzione degli spazi retropalatali e retrolingueali, apnea/ipopnea ostruttiva notturna e anomalie della gabbia toracica dovute alla disostosi multipla (svasamento del torace, pectus carinatum) con conseguente patologia polmonare restritti.
COME SI CURA
Per la MPS tipo 1 è stata approvata nel 2003 la terapia enzimatica sostitutiva con laronidasi, la cui efficacia è tuttavia ancora da definire. Il trapianto di midollo osseo è un'alternativa. La terapia precoce può rallentare l'evoluzione, ma in nessun caso si riesce a prevenire il coinvolgimento neurologico. L'approccio multidisciplinare della terapia sintomatica resta quindi di primaria importanza. Nei pazienti con forma attenuata della MPS tipo 2 sono stati riportati dei benefici nella somministrazione della terapia enzimatica sostitutiva con la idursulfase, mentre non si hanno dati sull'efficacia nei pazienti al di sotto dei 5 anni o con severa compromissione polmonare o nervosa. Il trapianto di midollo non si è rivelato efficace. Nella MPS tipo 3 il trattamento è sostanzialmente multidisciplinare sintomatico, mentre il trapianto di midollo osseo non ha dato buoni risultati. Nella MPS tipo 4 la terapia enzimatica sostitutiva è allo studio. Nella MPS 6 il trapianto di midollo osseo ha dato discreti risultati, ma la terapia d'elezione è attualmente quella enzimatica sostitutiva con il farmaco galsulfasi che è stato approvato nel 2006. Incoragganti novità, inoltre, sono da poco emerse nella sperimentazione della terapia genica sul modello animale. Per la MPS 7 i vari tipi di terapia (enzimatica, genica, trapianto di midollo) sono ancora in fase di studio.




MEDICI REFERENTI per questa malattia

presso Ospedale San Raffaele

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